| B10: Einfluss von Endostatin und CTGF auf die renale Angiogenese und Fibroplasie Chronische Nierenerkrankungen führen häufig zur Organfibrose mit Funktionsverlust. Die Neoangiogenese scheint eine grundlegende Voraussetzung für den fortschreitenden Fibrosierungsprozess zu sein. Ihre Inhibition oder Modulation ist damit ein interessanter therapeutischer Ansatz in der Behandlung chronischer Nierenerkrankungen.
Ein wesentlicher profibrogener Mediator ist Connective Tissue Growth Factor (CTGF). CTGF ist bei der Nierenfibrose stark hochreguliert und induziert in mesenchymalen Zellen die Proliferation und Matrixsynthese. Darüberhinaus ist CTGF ein potenter Induktor der Neoan-giogenese. Das in Adipozyten erzeugte Leptin, ein Regulator des Fett- und Zuckerstoffwechsels, besitzt ebenfalls sowohl profibrogene als auch proangiogenetische Eigenschaften. Endostatin, ein C-terminales Fragment des Basalmembran-Kollagens Typ XVIII, ist dagegen ein potenter Hemmstoff der Neoangiogenese. Es inhibiert wirksam die Migration und Proliferation von Endothelzellen sowie das Wachstum tierexperimenteller Tumoren in vivo.
Im vorliegenden Projekt ist geplant, zunächst ein in-vitro-Modell der Neoangiogenese mit glomerulären Endothelien aus Mausnieren sowie mit humanen mikrovaskulären Endothelien zu etablieren. An diesem Modell sollen die Wirkungen und die Interaktion von rekombinan-tem CTGF, Leptin und Endostatin sowie weiterer Modulatoren der Angiogenese genauer charakterisiert werden. Hierzu gehören der Einsatz von Integrin-Inhibitoren, Untersuchungen zur Signaltransduktion, sowie die Charakterisierung der resultierenden Veränderungen im Expressionsmuster von z. B. Integrinen und Wachstumsfaktoren wie TGF-b und CTGF selbst. Anschließend sollen im Rattenmodell der Nierenfibrose nach Ureterligatur Möglichkeiten zur Beeinflussung der Organfibrosierung durch Angiogeneseinhibition und -Modulation in vivo überprüft werden, z.B. durch Gabe von CTGF-/Leptin-Antikörpern, Endostatin, Integrinantagonisten oder Doppelstrang-RNA gegen die Zielmoleküle (RNA-Interferenz).
| Projektleitung:
Prof.Dr.med., Dr.rer.nat. Detlef Schuppan, Dr. med. Jens Peter Bork
Stichwörter:
Angiogenese, Fibrosehemmung, Integrine, Endostatin, CTGF, Leptin, RNA-Interferenz
Laufzeit: 1.1.2003 - 31.12.2004
Förderer:
Deutsche Forschungsgemeinschaft
| | Publikationen |
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| Schuppan, Detlef ; Strobel, Deike ; Hahn, E.G.: Hepatic fibrosis - therapeutic strategies. In: Digestion (1998), Nr. 59, S. 385-390 | | Schuppan, Detlef ; Cramer, T. ; Bauer, M. ; Strefeld, T. ; Hahn, E.G. ; Herbst, H.: Hepatocytes as a sorce of collagen type XVIII endostatin. In: Lancet (1998), Nr. 352, S. 879-880 | | Günther, U. ; Schuppan, Detlef ; Matthes, H. ; Stallmach, A. ; Schmitt-Gräf, A. ; Riecken, E.O. ; Herbst, H.: Fibrogenesis and fibrolysis in collagenous colitis: patterns of porcollagen type I and IV, matrix-metalloproteinase-1, and TIMP-1 gene expression. In: Am J Pathol (1999), Nr. 155, S. 493-503 | | Cho, J.J. ; Hocher, B. ; Herbst, H. ; Jia, J.J. ; Boigk, G. ; Hahn, E.G. ; Riecken, E.O. ; Schuppan, Detlef: An oral endothelin A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat secondary fibrosis. In: Gastroenterology (2000), Nr. 118, S. 1169-1178 | | Bork, J.P. ; Coelho-Sampaio, T. ; Bauer, M. ; Menradt, A. ; Eberspächer, U. ; Hahn, E.G. ; Schuppan, Detlef: Potenzierung der antiangiogenetischen Aktivität von Kollagen XVIII/Endostatin, einem Produkt von Hepatozyten und Gallengangsepithelien, durch Heparin. In: Z. Gastroenerol. (2000), Nr. 38, S. 706 | | Schuppan, Detlef ; Ruehl, M. ; Somasundaram, R. ; Hahn, E.G. ; Herbst, H.: Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis. In: Sem Liver Dis (2001), Nr. 21, S. 351-372 | | Bork, J.P. ; Coelho-Sampaio, T. ; Hassler, Gerda ; Bauer, M. ; Hahn, E.G. ; Schuppan, Detlef: Potent inhibition of VEGF- and bFGF-induced endothelial cell migration by Endostatin. In: J. Hepatol. (2001), Nr. 34(S1), S. 10 | | Sedlaczek, N. ; Jia, J.D. ; Bauer, M. ; Herbst, H. ; Cho, J.J. ; Ruehl, M. ; Riecken, E.O. ; Schuppan, Detlef: Proliferating bile duct epithelial cells are a major source of connective tissue growth factor in rat biliary fibrosis. In: Am J Pathol (2001), Nr. 158, S. 1239-1244 |
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